Neseniai „British Journal of Clinical Pharmacology“ paskelbė pirmąją klinikinę gairę, kurią parengė JK farmakogenomikos reguliavimo mokslo ir inovacijų kompetencijos centras (CERSI PGx), pavadinimu „CYP2C19 genotipo tyrimas klopidogreliui: JK farmakogenomikos reguliavimo mokslo ir inovacijų kompetencijos centro (CERSI PGx) parengtos gairės“. Šiame svarbiame dokumente daugiausia dėmesio skiriama CYP2C19 genotipų nustatymo klinikinei vertei gydant klopidogreliu.
Apie CERSI PGx
CERSI PGx yra vienas iš septynių JK vyriausybės remiamų reguliavimo mokslo ir inovacijų centrų, įsteigtų 2025 m. sausio mėn. Jam vadovauja Liverpulio universitetas, o jį bendrai finansuoja „Innovate UK“, Medicinos tyrimų taryba (MRC), Vaistų ir sveikatos priežiūros produktų reguliavimo agentūra (MHRA) ir Gyvybės mokslų biuras (OLS). Centro tikslas – paspartinti saugią ir veiksmingą farmakogenomikos (PGx) integraciją į Nacionalinę sveikatos tarnybą (NHS), šalinant pagrindines įgyvendinimo kliūtis. Šios gairės yra pirmosios klinikinės gairės, išleistos nuo CERSI PGx įkūrimo.
Kodėl CYP2C19 svarbus klopidogreliui
CYP2C19 yra pagrindinis citochromo P450 fermentų šeimos narys, atsakingas už daugelio vaistų metabolinę aktyvaciją arba inaktyvaciją. Genetiniai CYP2C19 polimorfizmai lemia didelius individualius vaistų metabolizmo skirtumus, turinčius įtakos veiksmingumui ir saugumui.
Klopidogrelis yra plačiai naudojamas antitrombocitinis vaistas trombozinių reiškinių profilaktikai sergant vainikinių arterijų liga, išeminiu insultu, periferinių arterijų liga ir prieširdžių virpėjimu. Kaip provaistas, klopidogrelį reikia metaboliškai aktyvuoti CYP2C19. Gairėse asmenys klasifikuojami į itin greitus, greitus, normalius, vidutinius ir silpnus metabolizuotojus pagal CYP2C19 genotipą. Funkcijos praradimo alelių (pvz., CYP2C192 ir *3*) nešiotojai – vidutiniai ir silpni metabolizuotojai – negali veiksmingai aktyvuoti klopidogrelio, todėl trombocitų slopinimas yra nepakankamas ir padidėja pasikartojančios trombozės rizika.
CYP2C192 alelio dažnis europiečiams yra maždaug 15 %, Pietų Azijos gyventojams – 30 %, o vietinėms Okeanijos populiacijoms – net 60 %.
Pagrindinė rekomendacija: universalus CYP2C19 tyrimas klopidogreliui
Gairėse teigiama, kad, nepaisant indikacijos, visi pacientai, kuriems svarstomas klopidogrelio vartojimas, turėtų būti tiriami.CYP2C19genotipų nustatymas.Remiantis rezultatais, antitrombocitinis gydymas turėtų būti optimizuotas:
-Silpni metabolizuotojaireikėtų vengti klopidogrelio ir pirmenybę teikti alternatyviems vaistams, kurie nepriklauso nuo CYP2C19 metabolizmo, pavyzdžiui, tikagrelorui ar prasugreliui.
-Vidutinio aktyvumo metabolizuotojaitaip pat reikėtų apsvarstyti alternatyvius vaistus arba koreguotą gydymo režimą, o ne tiesiog didinti klopidogrelio dozę.
Jungtinėje Karalystėje klopidogrelis yra patvirtintas antrinei aterotrombozinių reiškinių prevencijai, vidutinės ir didelės rizikos praeinančiajam smegenų išemijos priepuoliui (TIA) arba lengvam išeminiam insultui gydyti ir aterotrombozinių bei tromboembolinių reiškinių profilaktikai prieširdžių virpėjimo metu.
Be klopidogrelio: kiti vaistai, kuriems labai svarbus CYP2C19 genotipų nustatymas
CYP2C19 genotipų nustatymo vertė yra daug platesnė nei klopidogrelis. CYP2C19, kaip pagrindinis vaistus metabolizuojantis fermentas, taip pat atlieka svarbų vaidmenį vorikonazolo, kelių antidepresantų ir protonų siurblio inhibitorių (PSI) metabolizme. Daugelyje tarptautinių ir nacionalinių gairių rekomenduojama individualizacija, pagrįsta genotipu.
1. Antidepresantai (SSRI)
Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) – tokie kaip sertralinas, citalopramas ir escitalopramas – yra pirmos eilės vaistai nuo depresijos ir daugiausia metabolizuojami CYP2C19. CYP2C19 fermento aktyvumas tiesiogiai lemia šių vaistų koncentraciją plazmoje. Lėtai metabolizuojančių asmenų organizme vaisto klirensas sumažėja 30–60 %, todėl jiems pasireiškia nepageidaujamas poveikis, pvz., QT intervalo pailgėjimas ir sedacija. Itin greitai metabolizuojančių asmenų organizme vaisto koncentracija plazmoje dažnai yra subterapinė, todėl gydymo atsakas vėluoja ir padidėja vaisto vartojimo nutraukimo rizika.
2023 m. Klinikinės farmakogenetikos įgyvendinimo konsorciumo (CPIC) gairėse teigiama, kad silpnai metabolizuojantiems asmenims, vartojantiems citalopramą arba escitalopramą, yra padidėjusi QT intervalo pailgėjimo rizika, ir rekomenduojama 50 % sumažinti dozę. 2021 m. Nyderlandų farmakogenetikos darbo grupės (DPWG) gairėse rekomenduojama, kad silpnai metabolizuojantiems asmenims būtų skiriama 50 % sumažinta maksimali escitalopramo dozė, o itin greitai metabolizuojantiems asmenims escitalopramo vartoti visiškai nereikėtų. Sertralino atveju DPWG rekomenduoja silpnai metabolizuojantiems asmenims neviršyti 75 mg paros dozės.
Svarbu tai, kad neseniai paskelbtame Kinijos ekspertų konsensuse dėl farmakogenominių tyrimų psichiatrijoje (2025 m.), kurį parengė Kinijos psichiatrijos draugijos Tiksliosios medicinos bendradarbiavimo grupė, aiškiai pateikiamos CYP2C19 genotipų nustatymo rekomendacijos. Konsensuso pareiškime pažymima, kad Kinijos populiacijoms galima remtis tarptautinių gairių, tokių kaip CPIC ir DPWG, dozės koregavimo rekomendacijomis dėl vaistus metabolizuojančių fermentų (įskaitant CYP2C19). Todėl CYP2C19 genotipų nustatymas prieš pradedant gydymą SSRI (pvz., escitalopramu) leidžia optimizuoti dozę arba pereiti prie alternatyvių vaistų, kurių nemetabolizuoja CYP2C19, taip pasiekiant tikslų gydymą, pagerinant atsako dažnį ir sumažinant nepageidaujamus reiškinius.
2. Protonų siurblio inhibitoriai (PSI)
Protonų siurblio inhibitoriai, įskaitant omeprazolą, lansoprazolą ir pantoprazolą, yra plačiai naudojami esant su rūgštimi susijusiems sutrikimams, tokiems kaip gastroezofaginio refliukso liga ir pepsinės opos. Jų metabolizmas taip pat labai priklauso nuo CYP2C19. Pacientams, turintiems skirtingus CYP2C19 genotipus, pasireiškia reikšmingas atsako į PSI kintamumas. Funkcijos praradimo alelių (*2, *3) nešiotojams vaisto ekspozicija yra žymiai padidėjusi, o tai gali sustiprinti rūgšties slopinimą, bet taip pat padidinti nepageidaujamo poveikio riziką. Priešingai, normaliai metabolizuojančių asmenų plazmos koncentracija yra santykinai mažesnė ir jie gali patirti silpnesnį rūgšties slopinimą, nors tarp individų skirtumai išlieka dideli.
2020 m. CPIC protonų siurblio inhibitorių (PSI) gairėse rekomenduojama, kad itin greitai metabolizuojantys pacientai, vartojantys omeprazolą ar panašius vaistus, vaistą metabolizuotų per greitai, todėl plazmoje susidarytų nepakankama koncentracija ir prastas rūgšties slopinimas. Šiems pacientams dozę reikia didinti ir stebėti terapinį atsaką. Lėtai metabolizuojančių pacientų organizme vaisto klirensas yra lėtas, o plazmoje koncentracija gali būti padidėjusi; nors veiksmingumas gali būti geresnis, padidėja vaisto toksiškumo tikimybė. Dozės mažinimas ir atsako stebėjimas yra pagrįsti svarstymai. Todėl pacientams, pradedantiems gydymą PSI, arba tiems, kuriems pasireiškia silpnas atsakas ar nepageidaujamas poveikis, rekomenduojama atlikti CYP2C19 genotipų tyrimą, kad būtų galima individualiai parinkti dozę, optimizuoti veiksmingumą ir sumažinti nepageidaujamus reiškinius.
3. Vorikonazolas
Vorikonazolas yra plataus spektro priešgrybelinis vaistas, vartojamas sunkioms grybelinėms infekcijoms, tokioms kaip invazinė aspergiliozė, gydyti. Jo terapinis langas yra siauras: pernelyg didelė koncentracija plazmoje padidina hepatotoksiškumo ir regos sutrikimų riziką, o maža koncentracija lemia gydymo nesėkmę. Vorikonazolo metabolizmą daugiausia reguliuoja CYP2C19, o genetiniai polimorfizmai daro didelę įtaką jo koncentracijai plazmoje.
2016 m. CPIC paskelbė specialias CYP2C19 ir vorikonazolo gaires. Jose teigiama, kad itin greito metabolizmo pacientų vorikonazolo mažiausia koncentracija sumažėja, todėl jie dažnai nepasiekia tikslinio terapinio lygio. Lėto metabolizmo pacientų vorikonazolo mažiausia koncentracija yra padidėjusi, todėl jiems žymiai padidėja nepageidaujamų reakcijų rizika. CPIC gairėse pateikiamos konkrečios dozavimo rekomendacijos, pagrįstos genotipu. Pavyzdžiui, suaugę itin greito metabolizmo pacientai turėtų gauti alternatyvius pirmos eilės vaistus, kurie nepriklauso nuo CYP2C19 metabolizmo, tokius kaip izavukonazolas, liposominis amfotericinas B arba pozakonazolas. Todėl prieš gydymą vorikonazolu atliekamas CYP2C19 genotipų nustatymas leidžia individualizuoti dozavimą ir sumažina su vaistu susijusių nepageidaujamų reiškinių dažnį.
Klinikinė reikšmė: vaistų patikimumas
Naujai išleistose gairėse CYP2C19 genotipų nustatymas vėl iškeliamas į tiksliosios medicinos priešakinę poziciją. Tačiau svarbu pripažinti, kad klinikiniai CYP2C19 genotipų nustatymo taikymai apima daug daugiau nei klopidogrelį – nuo vorikonazolo (priešgrybelinio vaisto) ir SSRI (antidepresantų) iki protonų siurblio inhibitorių rūgšties gamybai slopinti. CYP2C19 genotipas veikia kaip vaistų terapijos „kompasas“.
Tiksliajai medicinai įgaunant vis didesnį pripažinimą, vis daugiau autoritetingų gairių įtraukia CYP2C19 genotipų nustatymą į įprastinius vaistų vartojimo procesus. Pacientams žinant savo CYP2C19 genotipą, jie gali suprasti individualų atsako į vaistus profilį ir kartu su gydytoju priimti sprendimus dėl tinkamesnio gydymo plano. Klinikų specialistams objektyvių genetinių tyrimų rezultatų integravimas į sprendimus dėl vaistų skyrimo yra galinga priemonė pagerinti gydymo kokybę ir užtikrinti pacientų saugumą.
Makro ir mikro testas„sCYP2C19 genotipų nustatymo tirpalas
„Macro & Micro Test“ siūlo CYP2C19 genotipų nustatymo rinkinį, pagrįstą patobulinta amplifikacijos refrakterinių mutacijų sistema (ARMS) kartu su Taqman zondais, turinčiu šias savybes:
-Išsami alelių aprėptis– aptinkaCYP2C192, *3 ir *17nepraleidžiant pagrindinių variantų.
-Griežta kokybės kontrolė– apima neigiamas / teigiamas kontrolines medžiagas, vidinę kontrolę ir UDG fermentą keturių lygių kokybės kontrolei, siekiant užtikrinti tikslius rezultatus.
-Automatinis išgavimas– suderinamas su visiškai automatizuotu „Macro & Micro-Test“ nukleorūgščių ekstraktoriumi, todėl pagerėja darbo eigos efektyvumas.
-Platus suderinamumas– veikia su pagrindiniais rinkoje esančiais realaus laiko PGR prietaisais, įskaitant „ABI 7500 Hongshi SLAN 96P“.
-Automatinis rezultatų interpretavimas– speciali analizės programinė įranga (ABI 7500, SLAN 96P ir kt. įrenginiuose) leidžia automatiškai interpretuoti rezultatus, taip padidinant efektyvumą.
-POCT paruošta automatika– HWTS AIO800 visiškai automatizuotas nukleorūgščių amplifikacijos analizatorius leidžia naudoti „mėginys įvestas, rezultatas išvestas“ režimą.
Nuolat tobulėjant farmakogenomikai, tikimasi, kad CYP2C19 genotipų nustatymas bus naudingas vis daugiau pacientų, perkeliant tiksliąją mediciną nuo koncepcijos prie įprastinės klinikinės praktikos. Naujai paskelbtose CERSI PGx gairėse pabrėžiamas svarbus CYP2C19 tyrimų vaidmuo ne tik klopidogreliui, bet ir vis didėjančiam vaistų, įskaitant antidepresantus, protonų siurblio inhibitorius ir vorikonazolą, sąrašui. Siekiant palengvinti plačiai paplitusį genotipu pagrįsto vaistų skyrimo taikymą, būtini patikimi ir patogūs naudoti tyrimų sprendimai. „Macro & Micro-Test“ farmakogenominių tyrimų portfelis, apimantis išsamią alelių aprėptį, patikimą kokybės kontrolę ir automatizavimui paruoštas platformas, siekia padėti sveikatos priežiūros paslaugų teikėjams diegti tiksliąją mediciną ir galiausiai apsaugoti pacientų sveikatą.
Susiję produktai:
Nuorodos:
1. Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J ir kt. Klinikinės farmakogenetikos įgyvendinimo konsorciumo (CPIC) CYP2C19 ir protonų siurblio inhibitorių dozavimo gairės. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K ir kt. Klinikinės farmakogenetikos įgyvendinimo konsorciumo gairės dėl CYP2C19 genotipo ir klopidogrelio terapijos: 2022 m. atnaujinimas. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Nacionalinis sveikatos ir priežiūros kompetencijos institutas (NICE). CYP2C19 genotipo tyrimai, skirti klopidogrelio vartojimui po išeminio insulto arba praeinančiojo smegenų išemijos priepuolio nustatyti. Diagnostikos gairės DG59. Paskelbta: 2024 m. liepos 31 d.
4. Kinijos psichiatrijos draugijos tiksliosios medicinos tyrimų bendradarbiavimo grupė. Ekspertų sutarimas dėl farmakogenominių tyrimų psichiatrijoje (2025 m.) [Zhonghua Jing Shen Ke Za Zhi].Kinijos psichiatrijos žurnalas. 2025;58(6):434–445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Dello Russo C, Frater I, Kuruvilla R ir kt. CYP2C19 genotipo tyrimas klopidogreliui: JK farmakogenomikos reguliavimo mokslo ir inovacijų kompetencijos centro (CERSI-PGx) parengtos gairės. Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6. Moriyama B, Owusu Obeng A, Barbarino J ir kt. Klinikinės farmakogenetikos įgyvendinimo konsorciumo (CPIC) CYP2C19 ir vorikonazolo terapijos gairės. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB ir kt. Klinikinės farmakogenetikos įgyvendinimo konsorciumo (CPIC) gairės dėl CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 ir HTR2A genotipų ir serotonino reabsorbcijos inhibitorių antidepresantų. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8. Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B ir kt. Nyderlandų farmakogenetikos darbo grupės (DPWG) gairės dėl genų ir vaistų sąveikos tarp CYP2C19 ir CYP2D6 bei SSRI. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Įrašo laikas: 2026 m. balandžio 22 d.